제약 제조 현장에서는 하나의 설비를 여러 의약품 생산에 사용하는 경우가 있습니다.
예를 들어 아침에는 감기약 원료를 배합하고, 오후에는 소화제 원료를 생산한다고 가정해 보겠습니다. 생산 품목이 바뀔 때마다 원료 호퍼 내부를 물로 세척했다고 해서 정말 안전하다고 할 수 있을까요?
문제는 눈에 보이지 않는 화학적 잔류물입니다.
이전 생산에 사용된 활성 성분이 저울 호퍼 내부에 미량이라도 남아 있다면, 다음 제품에 유입되는 교차 오염(Cross-contamination) 위험이 발생할 수 있습니다.
따라서 단순히 “깨끗하게 세척했다”는 작업자의 판단만으로는 충분하지 않습니다. 세척 후 실제로 잔류물이 허용 기준 이하로 제거되었는지를 객관적인 데이터로 증명해야 합니다.
이때 필요한 것이 바로 세척 밸리데이션(Cleaning Validation)입니다.
## 1. 왜 저울 호퍼의 세척 밸리데이션이 중요한가?
동일한 설비에서 여러 품목을 연속 생산하는 제약 제조 라인에서는 이전 제품의 활성 성분이 다음 제품으로 넘어가지 않도록 관리해야 합니다.
특히 활성 성분은 육안으로 확인하기 어려운 극미량까지 관리해야 하기 때문에, 물로 세척한 뒤 눈으로 확인하는 방식만으로는 세척 상태를 객관적으로 입증하기 어렵습니다.
세척 밸리데이션의 핵심은 간단합니다.
> 세척 후 설비 표면에 남아 있는 이전 제품의 잔류물이 정해진 허용 기준 이하라는 것을 시험과 데이터로 입증하는 것
이를 위해 세척 완료 후 저울 호퍼의 금속 표면이나 최종 헹굼수에서 잔류 성분을 채취하고 분석합니다.
## 2. MACO란 무엇인가?
세척 밸리데이션에서 중요한 개념 중 하나가 MACO(Maximum Allowable Carryover, 허용 잔류 기준 한계치)입니다.
MACO는 이전 제품의 잔류물이 다음 제품으로 넘어가더라도 허용 가능한 수준을 계산하는 기준입니다.
자료에서는 다음과 같은 식을 제시하고 있습니다.
MACO = (TDDprev × Min_Batchnext × SF) / LDDnext
각 항목은 다음과 같습니다.
* TDDprev : 이전 약물의 최소 치료 1일 투여량
* Min_Batchnext : 다음 약물의 최소 제조 단위 중량
* SF : 안전 계수
* LDDnext : 다음 약물의 최대 1일 투여량
자료에서는 안전 계수(SF)에 통상 1/1000을 적용하는 것으로 설명하고 있습니다.
즉, 세척 밸리데이션에서는 무조건 “잔류물이 0이어야 한다”고 보는 것이 아니라, 제품별 특성과 투여량 등을 고려하여 산출한 허용 기준을 설정하고 이를 만족하는지를 검증하는 접근이 중요합니다.
## 3. 실제 잔류물은 어떻게 측정할까?
세척이 끝난 후에는 실제 잔류물이 얼마나 남아 있는지를 분석해야 합니다.
대표적인 방법이 스왑 샘플링(Swab Sampling)과 린스 샘플링(Rinse Sampling)입니다.
### ① 스왑 샘플링(Swab Sampling)
스왑 샘플링은 세척이 완료된 설비 표면을 특수 스왑 면봉으로 직접 닦아 잔류물을 채취하는 방법입니다.
예를 들어 자료에서는 호퍼의 특정 면적을 대상으로 스왑 샘플링을 실시하는 방법을 제시하고 있습니다.
이 방식의 장점은 실제 제품과 접촉하는 설비 표면에 잔류물이 존재하는지 직접 확인할 수 있다는 점입니다.
특히 세척하기 어려운 모서리, 접합부 등 오염 가능성이 높은 지점을 선정하여 검증하는 것이 중요합니다.
### ② 린스 샘플링(Rinse Sampling)
린스 샘플링은 세척 마지막 단계의 헹굼액을 회수하여 분석하는 방식입니다.
설비 전체 또는 내부 구조상 직접 스왑하기 어려운 부분의 세척 상태를 평가하는 데 활용할 수 있습니다.
따라서 설비의 구조와 세척 방식에 따라 스왑 샘플링과 린스 샘플링을 적절하게 적용하는 것이 필요합니다.
## 4. HPLC와 TOC를 활용한 잔류물 분석
채취한 시료는 분석 장비를 통해 잔류물을 정량적으로 확인할 수 있습니다.
자료에서는 대표적인 분석 방법으로 HPLC(고성능 액체 크로마토그래피)와 TOC(총유기탄소 분석)를 제시하고 있습니다.
### HPLC 분석
HPLC는 특정 활성 성분이나 화학 성분을 직접적으로 분석하는 데 활용할 수 있습니다.
따라서 이전에 생산했던 제품의 특정 활성 성분이 설비 표면에 남아 있는지를 확인하는 데 활용할 수 있습니다.
### TOC 분석
TOC는 시료에 존재하는 총유기탄소의 양을 측정하는 분석 방법입니다.
자료에서는 최종 린스액의 TOC 분석 결과를 기준으로 세척 상태를 확인하고, 500 ppb 이하의 결과를 성적서와 매칭하여 관리하는 예시를 제시하고 있습니다.
다만 실제 제조 현장에서는 제품 특성, 분석법의 적합성 및 설정된 허용 기준에 따라 시험 방법과 기준을 설정해야 합니다.
## 5. 세척 밸리데이션은 어떻게 진행할까?
현장에서 세척 밸리데이션을 진행할 때는 단순히 세척 후 한 번 측정하는 것으로 끝내기보다는 표준화된 절차와 최악 조건을 고려한 검증이 필요합니다.
### STEP 1. 세척 SOP를 구체적으로 작성한다
“호퍼를 깨끗하게 세척한다”와 같은 모호한 표현만으로는 작업자별 세척 편차가 발생할 수 있습니다.
자료에서는 세척수 온도, 유량, 세척 시간, 소독제 등을 구체적으로 규정하는 방식의 SOP 표준화를 제시하고 있습니다.
즉,
세척 조건 → 작업 방법 → 소독 → 건조 → 검사
등의 과정을 명확하게 정의하고 기록할 수 있도록 만들어야 합니다.
### STEP 2. Worst-case 조건을 선정한다
모든 제품을 동일한 조건으로 검증하는 대신, 세척이 가장 어려울 것으로 예상되는 조건을 선정해 검증하는 방법을 고려할 수 있습니다.
자료에서는 공장 내 원료 중 용해도가 낮아 세척하기 어려운 성분과 치료 약효가 강한 성분 등을 ‘최악 약물’로 선정하여 스왑 검사를 수행하는 방법을 제시합니다.
이처럼 Worst-case를 선정하면 실제 제조 환경에서 세척 공정이 충분한지를 보다 효과적으로 검증할 수 있습니다.
### STEP 3. 분석 결과를 문서화한다
세척 밸리데이션에서 중요한 것은 시험을 실시하는 것뿐만 아니라 시험 결과를 추적 가능한 형태로 기록하는 것입니다.
스왑 또는 린스 샘플을 채취하고 분석한 후에는 시험 결과와 기준을 비교하고, 관련 성적서와 기록을 품질관리 문서로 관리해야 합니다.
자료에서도 TOC 분석 결과와 스펙트럼 분석 성적서를 매칭하여 품질·위생 관리 서류로 관리하는 방법을 제시하고 있습니다.
## 6. 저울 자체의 위생 설계도 중요하다
세척 밸리데이션은 세척 방법만의 문제가 아닙니다.
애초에 세척하기 쉬운 설비 구조로 설계되어 있는지도 중요한 요소입니다.
자료에서는 계량 호퍼의 표면 조도와 관련하여 Roughness Ra 0.4㎛ 이하의 경면 처리 수준과 세척 프로토콜의 적합성이 함께 고려되어야 한다고 설명합니다.
결국 효과적인 교차 오염 관리는 다음 요소가 함께 맞물려야 합니다.
위생적인 설비 설계
* 표준화된 세척 SOP
* Worst-case 기반 검증
* Swab/Rinse Sampling
* 적절한 분석법
* 결과의 문서화
어느 하나만 관리하는 것이 아니라 전체 프로세스를 연결해서 관리하는 것이 핵심입니다.
## 7. 마무리
의약품 제조에서 “세척했다”는 사실만으로는 충분하지 않습니다.
중요한 것은 세척 후 이전 제품의 잔류물이 설정된 허용 기준 이하라는 사실을 객관적인 시험 결과로 입증하는 것입니다.
특히 여러 제품이 하나의 저울 호퍼나 계량 설비를 공유하는 생산라인이라면 교차 오염 가능성을 고려한 세척 밸리데이션 체계를 구축해야 합니다.
이를 위해서는
* MACO 기준 설정
* 세척 SOP 표준화
* Worst-case 선정
* Swab/Rinse Sampling
* HPLC 또는 TOC 분석
* 시험 결과 및 성적서 관리
* 위생적인 호퍼 설계
등을 종합적으로 검토해야 합니다.
깨끗해 보이는 설비와 실제로 검증된 설비는 다릅니다.
제약·식품 제조 현장에서 안정적인 생산과 품질관리를 위해서는 세척 자체뿐 아니라 세척 결과를 데이터로 증명할 수 있는 시스템이 필요합니다.
카스스케일코리아는 자료에서 제시한 바와 같이 위생적인 CIP(Clean-in-Place) 호퍼 설계 공급 및 잔류물 검출 밸리데이션 연동 서비스를 제안하고 있습니다.
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